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近年來，腫瘤放療聯合免疫治療在臨床取得了巨大成功，對于已經發生寡轉移（轉移灶小于等于3個）的晚期惡性腫瘤，基于抗PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑的免疫治療聯合放療可大幅提高腫瘤轉移灶的清除效率，從而顯著延長患者的生存期。然而，抗腫瘤免疫反應的激活也加劇了放療引起的正常組織輻射損傷與毒副反應，輕者影響患者生活質量，重者威脅患者生命，從而限制了放療聯合免疫治療的普及。

蘇州大學蘇州醫學院放射醫學與防護學院張昊文副教授研究團隊聯合中國工程物理研究院應用電子學研究所吳岱研究員團隊，基于太赫茲自由電子激光裝置（CTFEL裝置），開展了FLASH光子放療聯合腫瘤免疫治療的體內外研究，相關成果以“FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS-STING activation upon radioimmunotherapy”為題，發表于PNAS雜志。蘇州大學石小林博士與中物院十所特聘研究員羊奕偉博士、王建新博士為共同第一作者。課題獲得國家自然科學基金支持（82173455、12235004）。

FLASH照射是一種劑量率遠超常規的劑量遞送模式，平均劑量率大于40 Gy/s。因其較常規劑量率照射大幅減輕正常組織的輻射損傷（而不降低腫瘤療效）的特性，近年來引起了臨床腫瘤放療、放射醫學以及醫學物理學界的廣泛關注。該團隊開創性地將FLASH光子放療技術與腫瘤免疫治療相聯合，以克服放療聯合免疫治療的胃腸道副反應。研究發現，相較于常規劑量率X射線，平均劑量率為110-120 Gy/s的FLASH光子照射顯著緩解了免疫檢查點PD-L1敲除小鼠的腸道損傷，顯著提高了小鼠的生存率。其分子機制與FLASH照射異于常規劑量率照射的DNA損傷模式密切相關：盡管相同劑量的FLASH光子照射與常規劑量率X射線造成的基因組DNA損傷基本相同，但FLASH照射誘導的胞漿DNA片段數量顯著低于常規劑量率照射，由此導致了更低的cGAS-STING（胞漿DNA感受器系統）激活與T淋巴細胞介導的炎性毒副反應。

基于上述結果，該團隊提出了全新的“DNA完整性”假說，以解釋FLASH效應。該假說認為瞬時照射期間DNA分子的相對完整性是FLASH照射引起正常組織損傷低于常規劑量率照射的重要生物學基礎。與經典的“氧消耗”假說側重于強調瞬時劑量率不同，“DNA 完整性”假說更為強調劑量沉積的時間與平均劑量率。基于該理論，有助于以全新的視角更全面地闡釋FLASH效應，并促進FLASH照射向臨床的轉化與應用。

FLASH光子照射與“DNA完整性”假說

張昊文副教授與石小林博士在CTFEL裝置開展小鼠FLASH照射實驗

張昊文副教授、石小林博士與實驗團隊合影

文章鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208506119

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太赫茲自由電子激光裝置在FLASH光子放療聯合腫瘤免疫治療領域取得重要進展